株式会社イーコンプライアンス

執筆者：

土井　脩　 　　(一財)医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団

増田　須美代 大塚製薬(株)

木場　洋行　　中外製薬(株)

北島　行雄　　(株)CACエクシケア

岩岡　貞樹　　(株)CACエクシケア

小林　幹英　　エーザイ(株)

草間　承吉　　PMSフォーラム

＜こんなことがわかる＞

*グローバルPV規制に対応したRMPを策定・実施するために、日本企業は何をすべきか*
・日本の安全管理責任者との違いは？欧州特有の要求であるEU QPPV をどう位置づける？
・EU-GVPにあって国内にはない・・・安全性検討事項の差異と対応法
・海外委託先との医薬品安全性監視契約の締結と業務委託の留意点は？
・グローバルPV規制に対応するために安全性監視業務担当各部署の役割と取り組み
・欧州QPPVからの要求対応は？安全性情報の提供/報告は自社内で誰がどうすべき？
・共同開発品におけるRMPの策定・提出方法は？
・そもそもPBRERはPSURの変形？新規の取り組みが必要？
・RMP策定をふまえて、DSURを具体的どう作成すべき？  

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＜本文抜粋＞

･･･欧州の医薬品安全性監視規制を満足する組織を構築するに当たり，欧州特有の要求であるEU QPPV の位置付けも問題となる。Module I に次の記載があるため，単なるローカルの安全性のヘッドという位置付けにすることはできない。･･･上記よりわかることは，QPPV には，医薬品安全性監視システムや品質システムが機能していることを監督することが要求されていることである。(第3章抜粋)

･･･EU のRMP においては，Safety Specification とは，検討すべき事項というよりは，これまでに判明している事実の纏め，即ち「特性」に近いSpecification である。即ち日本のリスク管理計画書では，安全性検討事項とはすでにリスクとして認識されたものとしていることに注意が必要である(第4章抜粋)

･･･米国のREMS はEU-RMP 及びJ-RMP の追加のリスク最小化策に該当するもので，通常の対策では不十分と考えられるリスクに限定して，そのリスクを低減する最適のツール，実施システムを含めて詳細な活動計画を策定するとともに，少なくとも18ヶ月以内，3年以内にリスク低減策の達成度を分析してREMS 報告をFDA に提出する必要がある(第1章抜粋)

市販後を見据えた開発戦略の重要性とリスクマネジメントプランが果たすべき役割
はじめに
1．開発から市販後までの一貫したリスクマネジメントの重要性
2．わが国におけるRMP導入と課題
3．開発・審査部門と市販後安全対策部門との連携の重要性
4．過去から学ぶRMPの重要性
　4.1 ソリブジン事件
　4.2 イレッサ事件
　4.3 ランマーク副作用問題
おわりに

第1章　EU-RMPとREMS,日本のリスク管理計画の相違点
はじめに
1．EU-RMP(EU)
　1.1 製品の概略
　1.2 安全性検討事項
　1.3 医薬品安全性監視計画
　1.4 承認後有効性試験の計画
　1.5 リスク最小化策
　1.6 リスク管理計画のサマリー
2．REMS(米)
　2.1 製品情報及び連絡先
　2.2 目標
　2.3 REMSの構成要素
　　2.3.1 医薬品ガイド(Medication Guide)及び/または患者用添付文書(Patient Package Insert)
　　2.3.2 コミュニケーションプラン
　　2.3.3 安全な使用を確保するための構成要素(Elements to Assure Safe Use:ETASU)
　2.4 実施システム
　2.5 REMS評価提出のタイムテーブル
　2.6 REMS補足資料
　　2.6.1 背景
　　2.6.2 目標
　　2.6.3 提案するREMS構成要素に関する補足情報
　　2.6.4 REMS評価計画
　　2.6.5 他の重要な情報
　2.7 REMS評価及びREMS変更案のFDAへの提出
3．リスク管理計画(日)
4．EU-RMPとREMS,日本のリスク管理計画の相違点
　4.1 リオシグアト(アデムパス/Adempas)における日米EUのRMP/REMSの比較
　4.2 デノスマブ(ランマーク/Prolia)における日米EUのRMP/REMSの比較
おわりに

第2章 RMP提出を踏まえたDSUR・CTD等の作成
はじめに
1．治験薬安全性最新報告(DSUR)とは
　1.1 背景
　　1.1.1 目的
　　1.1.2 DSURの対象範囲
　　1.1.3 DSURとPSURやPBRERとの関係
　　1.1.4 DSURの受領者
　1.2 DSURの一般的留意点
　　1.2.1 1有効成分に1つのDSUR
　　1.2.2 作成頻度及びデータロックポイント
　　1.2.3 提出が必要な期間
　　1.2.4 作成及び提出者
　　　1.2.4.1 治験依頼者の責任
　　　1.2.4.2 複数の治験依頼者が存在する場合の責任
　　1.2.5 複数成分が関わるDSUR
　　1.2.6 安全性参照情報
　　1.2.7 DSURの様式と目次
　1.3 安全性総合評価
　　1.3.1 リスク評価
　　1.3.2 ベネフィット・リスクの検討
　　1.3.3 重要なリスクの要約
　　1.3.4 結論
2．治験薬概要書と治験責任医師へのガイダンス
　2.1 治験薬概要書
　　2.1.1 非臨床試験成績
　　2.1.2 臨床試験成績
　2.2 データの要約及び治験責任医師に対するガイダンス
3．承認申請概要(CTD)とは－安全性評価を中心として－
　3.1 臨床試験成績に関する記載
　3.2 安全性評価の記載に関する実際
　　3.2.1 有害事象
　　　3.2.1.1 有害事象の記載内容(用語の統一)
　　　3.2.1.2 臨床試験のグループ化/併合
　　　3.2.1.3 有害事象としての評価
　　　3.2.1.4 器官別または症候群別の解析
　　　3.2.1.5 有害事象の解析の程度
　　　3.2.1.6 死亡
　　　3.2.1.7 その他の重篤な有害事象
　　　3.2.1.8 その他の重要な有害事象
　　　3.2.1.9 個別有害事象の文書による説明
　　3.2.2 臨床検査値の評価、バイタルサイン、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目
　　3.2.3 特別な患者集団及び状況下における安全性
　　3.2.4 市販後データ
　　3.2.5 医薬品リスク管理の視点から
4．ベネフィット・リスク評価をするうえで
　4.1 2.5.4有効性の概括評価
　4.2 2.5.5安全性の概括評価
　4.3 2.5.6ベネフィットとリスクに関する結論
おわりに

第3章 3極に対応するリスクマネジメントプラン策定の為の組織体制構築
はじめに
1．欧州の医薬品安全性監視規制を満足する安全性組織体制及び品質システム
　1.1 欧州の医薬品安全性監視規制
　1.2 欧州の医薬品安全性監視規制を満足した安全性組織体制
　　1.2.1 Qualified Person for Pharmacovigilance in EU(EU QPPV)の位置付け
　1.3 安全性組織体制や医薬品安全性監視システムを支える品質システムとガバナンス体制
　　1.3.1 上位のマネジメントの役割
　　1.3.2 個々の品質システムと組織
　　　1.3.2.1 Standard Operating Procedure(SOP,手順書)
　　　1.3.2.2 医薬品安全性監視契約(Pharmacovigilance Agreement)
　　　1.3.2.3 研修
　　　1.3.2.4 保存
　　　1.3.2.5 Compliance Monitoring
　　　1.3.2.6 監査
　　　1.3.2.7 Corrective Action and Preventive Action(CAPA)管理
　　　1.3.2.8 Information Technology(IT)システム
　　　1.3.2.9 医薬品安全性監視システムならびに品質システムを補完する活動
　　　　1.3.2.9.1 コミュニケーション
　　　　1.3.2.9.2 Decision-making(意思決定)
　　　　1.3.2.9.3 Business Contingency Plan(事業継続計画）
2．医薬品安全性監視業務
　2.1 医薬品安全性監視業務と欧州の医薬品安全性監視規制
　2.2 医薬品安全性監視業務群を担当する部署
　　2.2.1 個別症例担当部署
　　2.2.2 集積情報担当部署
　　2.2.3 疫学担当部署
　　2.2.4 伝達担当部署
　　2.2.5 市販後調査部署
　2.3 リスクマネジメントプランを策定ならびに実施する組織
　　2.3.1 リスクマネジメントプランの作成及び最新化
　　2.3.2 リスクマネジメントプランの実施
　　2.3.3 リスクマネジメントプランの整合
おわりに

第4章 安全性検討事項とリスク最小化
はじめに
1．EU GVP Module VにおけるSafety Specification
　1.1 S-I 適応症(効能)と対象疾患（患者群）の疫学
　　　（Module SI "Epidemiology of the indication(s) and target population(s)″)
　1.2 S-II 非臨床試験の纏め 
　　　(Module SII "Non-clinical part of the safety specification″)
　1.3 S-III 臨床試験における曝露量
　　　（Module SIII "Clinical trial exposure″）
　1.4 治験で研究されていない患者群
　　　（Module SIV "Populations not studied in clinical trials″）
　1.5 承認後の安全性情報
　　　（Module SV "Post-authorization experience″）
　　1.5.1 安全性上の理由により当局またはMAHによって取られた措置
　　　　　（RMP module SV section “Action taken by regulatory authorities and/or marketing authorization holders
　　　　　 for safety reasons”）
　　1.5.2 （治験や臨床研究を含まない）承認後の通常使用における曝露量
　　　　　（RMP module SV section “Non-study post-authorization exposure”）
　　1.5.3 治験では投与されていない患者群での投与・使用  
　　　　　（RMP module SV section “Post-authorization use in populations not studied in clinical trials”）
　　1.5.4 市販後のOff-label Useについて
　　　　　（RMP module SV section “Post-authorization off-label use”）
　　1.5.5 疫学研究における曝露量
　　　　　（RMP module SV section “Epidemiological study exposure”）
　1.6 S-VI Safety Specificationに対するEUの追加要求事項  
 　　　 （SVI “Additional EU requirements for the safety specification”）
　　1.6.1 Overdoseによる危害の可能性
　　　　　（RMP module SVI section “Potential for harm from overdose”）
　　1.6.2 医薬品を介した感染の可能性
　　　　　（RMP module SVI section “Potential for transmission of infectious agents”）
　　1.6.3 違法な目的での使用の可能性
　　　　　（RMP module SVI section “Potential for misuse for illegal purposes”）
　　1.6.4 医療過誤Medication Error の可能性
　　　　　（RMP module SVI section “Potential for medication errors”）
　　1.6.5 Off-label Useの可能性 
　　　　　（RMP module SVI section “Potential for off-label use”）
　　1.6.6 特定の小児使用の問題
　　　　　（RMP module SVI section “Specific pediatric issues”）
　1.7 S-VII 特定されたリスク及び潜在的リスク
　　　（RMP module SVII “Identified and potential risks ”）
　　1.7.1 新たに特定された安全性上の懸念事項
　　　（RMP module SVII section “Newly identified safety concerns”）
　　1.7.2 安全性上の懸念事項を示唆する最近の研究報告
　　　　　（RMP module SVII section “Recent study reports with implications for safety concerns”）
　　1.7.3 臨床開発及び市販後から得られた重要な特定されたリスク及び潜在的リスクの詳細
　　　　　（RMP module SVII section “Details of important identified and potential risks from clinical development
　　　　　　and post-authorization experience”）
　　1.7.4 食品－薬物相互作用及び薬物－薬物相互作用を含む特定されたリスク及び潜在的リスク
　　　　　（RMP module SVII section “Identified and potential interactions including food-drug
　　　　　　and drug-drug interactions”）
　　1.7.5 同種・同効薬
　　　　　（RMP module SVII section “Pharmacological class effects”）
　1.8 S-VII 特定されたリスクおよび潜在的リスク(ATMP版)
　　　（RMP module SVII “Identified and potential risks (ATMP version)”）
　1.9 S-VIII 安全性上の懸念事項の纏め
　　　（RMP module SVIII “Summary of the safety concerns”）
2．日本における安全性検討事項の対応
　2.1 医薬品リスク管理計画書策定の留意点：「安全性検討事項」について
　　2.1.1 安全性検討事項の特定(RMP指針から抜粋)
　　2.1.2 重要な特定されたリスク(RMP指針から抜粋)
　　2.1.3 重要な潜在的リスク(RMP指針から抜粋)
　　2.1.4 重要な不足情報(RMP指針から抜粋)
　2.2 開発段階の安全性プロファイルに基づく安全性検討事項の検討(製薬協 RMP策定の手引き・暫定版から抜粋)
　　2.2.1 重要なリスクの特定(製薬協RMP策定の手引き・暫定版から抜粋)
　　2.2.2 開発段階の安全性プロファイル検討時の留意点(製薬協RMP策定の手引き・暫定版から抜粋)
　2.3 開発段階の安全性情報に関する考慮点(製薬協のRMP策定の手引き・暫定版から抜粋)
　　2.3.1 注目すべき有害事象の特定(製薬協のRMP策定の手引き・暫定版から抜粋)
　2.4 日本における医薬品リスク管理計画の概要における「安全性検討事項」(RMP形式から抜粋)
　2.5 リスク最小化計画(RMP指針から抜粋)
　2.6 全般的な留意点：J-RMPの新規作成(申請時)(RMP指針から抜粋])

参考資料：J-RMP「安全性検討事項」と「リスク最小化計画」及び添付文書の記載の関係

第5章 医薬品安全性監視計画の作成と実施
はじめに
1．安全性監視計画の意義
　1.1 安全性検討事項
　1.2 ベネフィット・リスク評価
　1.3 安全性監視計画の策定における留意事項
　1.4 安全性監視計画の概要
　　1.4.1 追加の安全性監視活動
　　　1.4.1.1 市販直後調査
　　　1.4.1.2 使用成績調査
　　　1.4.1.3 製造販売後臨床試験
　　1.4.2 追加の安全性監視計画での留意点
　1.5 省令改正にともなう手順書等の整備
　　1.5.1 安全管理業務手順書の整備
　　1.5.2 製造販売後調査等管理業務手順書の改定
2．製造販売後調査等ガイドラインの変遷
　2.1 概要
　2.1.1 経緯
　2.1.2 ガイドライン制定まで
　2.2 各論
　　2.2.1 調査・試験の基本的考え方
　　2.2.2 使用成績調査について
　　2.2.3 特定使用成績調査について
　　2.2.4 製造販売後臨床試験について
　2.3 リスクマネージメント(E2E)について
　　2.3.1 FDAの状況
　　2.3.2 EUの状況
　　2.3.3 今後の製造販売後調査の方向性
3．安全性監視計画の作成の実際
　3.1 概要
　　3.1.1 安全性監視活動の検討
　　3.1.2 検討事項
　　3.1.3 安全性監視計画の概要案の検討
　　3.1.4 作成時の留意事項
　　3.1.5 提出
　3.2 製造販売後調査等の変更・追加計画の検討
　　3.2.1 変更・追加計画の検討
　　3.2.2 当局相談と変更
4．市販直後調査の実際
　4.1 概要
　　4.1.1 調査体制の構築
　　4.1.2 内容(実施方法)
　　4.1.3 準備すべき事項
　4.2 計画の立案
　　4.2.1 実施計画書の作成
　　4.2.2 計画書の変更
　4.3 実施管理
　　4.3.1 実施部門教育
　　4.3.2 実施状況報告
　　4.3.3 進捗等の管理
　4.4 調査結果の評価・対応
　　4.4.1 調査進捗管理
　　4.4.2 副作用情報等の評価・対応
　　4.4.3 調査実施報告書
5．調査等実施計画書の作成
　5.1 概要
　　5.1.1 調整上の留意点
　　5.1.2 計画の立案
　　5.1.3 製造販売後調査等のガイドライン
　5.2 実施・管理体制の構築
　　5.2.1 担当者(グループ)の任命
　　5.2.2 申請プロジェクトとの交流
　　5.2.3 申請概要の精査
　5.3 調査の種類ごとの留意点
　　5.3.1 使用成績調査(特定使用成績調査を含む)
　　5.3.2 製造販売後臨床試験
　5.4 対象集団の選定基準
　　5.4.1 一般的特定集団の基準
　　5.4.2 特異的特定集団の基準
　5.5 実施の決定
　　5.5.1 社内評価体制
　　5.5.2 機構相談と提出
　　5.5.3 実施の決定
おわりに

第6章　医薬品リスク最小化計画の作成と実施
はじめに
1．発売開始時のリスク管理
2．弊社の経験した「新たな安全性の懸念の判明」
3．ワルファリンとの併用についての注意喚起
4．ワルファリンとの併用以外の注意喚起
5．リスク管理計画書(RMP)作成の着手
6．RMP作成にあたって
まとめ

第7章 RMPを考慮したPBRERと安全性定期報告の作成
はじめに
1．安全性定期報告の方法：二つの提出方法と書式
2．PBRERにおけるRMP(Module?)の利用と整合
3．PBRERにおけるDSURの利用と整合性

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