株式会社イーコンプライアンス

本 書 の 特 徴 ✔ 国際共同治験に関して、これからモニターとして関連知識を習得しようと考えている方、 或いは、現在モニターとして、モニタリングに従事しているが、 "色々な治験関連記録類が存在するが、何故、これらの記録類が必要なのか" "国内治験と違い、何故、国際共同治験では、このような手順が必要なのか分からない" などの疑問を解決し、整理したいと考えている方かに最適です。 ✔ 海外の規制当局の査察では、PMDA とは異なる指摘事項も多く挙げられているので、 "海外の規制当局の査察の基本的な考え方や運用"　を理解する必要もある。 海外の規制当局の査察に関してFDA 及びEMAを中心にまとめたので、業務に役立てて下さい。 ✔ 欧米の治験業務の実施方法と日本の治験業務の実施方法が異なる主な原因の一つは、 文化や習慣或いは医療環境ではなく、 "規制要件の解釈" と "その運用方法" である。 ✔ 具体的なモニタリング業務及び治験関連記録類に関して、 "GCP 省令とICH‐GCP の両規定から" "更には海外の規制当局の査察情報" を基に留意すべき点を記載している。

エイツーヘルスケア(株) プロジェクトマネジメント部 北澤 行富 氏

【大手外資系製薬企業にて、Regional Project Team Leader & Clinical Leader担当やSOP関連業務及び研修部門に従事】

【主な業務/専門】

モニター研修（GCP、安全性情報、治験計画届等の規制要件を中心）、社内SOP作成/改訂

【業界活動】

日本製薬工業協会、EFPIA-J、現在は日本QA研究会に所属

【経歴】

外資系製薬企業にて、医薬品開発の治験計画から薬価交渉まで一通りの業務に従事し、この間にRegional Project Team Leader & Clinical Leader担当。その後内資系企業にてPhaseⅡ～PhaseⅢ、製造許可申請～承認取得に従事し、この間にProject Leader & Clinical Leader担当。その後外資系製薬企業にて、再審査部門、SOP関連業務及び研修部門に従事し、この間に社内IRBの委員、Global MVR Evaluator、Regional Trainer等担当。 現在、内資系CROにてモニター研修関連及び社内手順書の作成等に従事。

日本での医薬品の国際共同治験の件数増加と共に、海外の規制当局による査察の件数も増加している。特にFood and Drug Administration USA（米国食品医薬品局）及びEuropean Medicinal Agency（欧州医薬庁）の査察は、ほぼ毎年実施されている。しかし、日本は欧米に比べても、アジア諸国（中国、韓国）に比べても海外の規制当局による査察経験数が少ない状況である。また、日本で国際共同治験を実施している製薬企業の数も多くないため、海外の規制当局の査察を直接経験している治験依頼者及び実施医療機関の関係者は、より限定されているのが実情だと思う。

筆者の経験談であるが、約10 数年前にスイス本社の方針により、治験の国際化（いわゆる、国際共同治験）を加速することになり、ご多聞にもれずに日本法人も国際共同治験の一員として、医薬品の国際開発に参加することになった（3 極同時開発）。当時は、とりあえず、本社が作成した標準業務手順書（Standard Operating Procedure）並びにICH‐GCP及びFDA のガイドラインなどを読むことで精一杯であり、
内容を十分理解していたかと聞かれたら、今を思えば、答えは“いいえ”である。
しかし、時間の経過と共に国際共同治験の経験を積み重ね、また、会社のグローバルメンバーから色々な情報が得られるようになった結果、SOP の業務内容並びにその手順の背景・根拠となっている規制要件（例えば、ICH‐GCP、CFR part 54、EU Clinical Trial Directive 2001/20/EC）が理解できた。このような経験を経て、「国際共同治験とは」、「ICH‐GCP とGCP 省令4)の違いとは」、「モニターの役割・責務とは」及び「治験責任医師の役割･責務とは」なども理解できた。
このことから、欧米の治験業務の実施方法と日本の治験業務の実施方法が異なる主な原因の一つは、文化や習慣或いは医療環境ではなく、“規制要件の解釈”と“その運用方法”であることが分かった。言い換えると、日本は、日米EU の3 極で合意したICH‐GCP に基づき治験を実施することよりも、むしろ、日本の医療機関の実情を考慮しすぎたことにより運用された独自の治験実施方法である。

基本的には、国際共同治験に従事する治験依頼者、実施医療機関の関係者及びその他の治験関係者は、先ず、国際的な規定・規準（ICH‐GCP、ICH‐E2A 及びALCOA（CCEA）など）を理解した上で、各自の役割・責務に基づいて治験業務を実施する必要がある。
そして、実務的な点より、独）医薬品医療機器総合機構(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)をはじめとして、海外の規制当局（特にFDA/EMA）の査察方針/方法を学ぶことは、有益だと思う。

【本書籍の発刊理由】
今回、本テーマ「国際共同治験とモニタリング」を取りあげた背景・理由を以下に記載します。
治験依頼者の治験担当部門には、生物統計部門、データマネジメント部門、治験実施計画書の作成部門、モニタリング部門及び安全性情報部門などがある。これらの部門で最も治験のグローバル化の影響を受けて、かつ、対外的（実施医療機関）にも従来と異なる業務・対応が要求されている部門は、モニタリング部門と考えます。

モニタリング部門でも特にモニターは、担当治験の治験実施計画書、モニタリング計画書、治験の固有手順及び治験依頼者のSOP などを理解して、GCP 省令及び関連法規を遵守して、更には、治験依頼者と治験責任医師、実施医療機関及びその他の治験関係者との間の業務を遂行する主役でもある。モニターは、治験業務において重要な役割・責務を求められている。
しかし、治験の現場を覗いてみると、すべての治験依頼者が、必ずしも同じ方針でモニタリングを実施しているわけでもない。当然のことながら、モニタリング業務及びモニターの役割・責務にバラツキが見られる。このことにより、実施医療機関に対する治験依頼者（モニター）の要求事項並びに対応内容も異なるため、実施医療機関の関係者に混乱をもたらしている。その結果として、実施医療機関の関係者は、治験及び治験関連法規などに関する質問がある場合は、モニターを治験依頼者の問合せ窓口先と考えて、最初に質問を投げかける。モニターは、回答に苦慮した場合、往々にして“本治験は、国際共同治験だからです。”、“治験依頼者が要求しているからです。”或いは“グローバルの方針だからです。”などと回答することがある。しかし、これらは、適切な回答と考えられないし、説得力にも欠けていると思う。

治験依頼者の要望通りにモニタリング業務が出来ればよいことであり、その業務に対する背景（理由）まで理解する必要がないと考えているモニター、実施医療機関の関係者から色々と質問を受けるが、適切な回答が出来ないことで悩んでいるモニター又は治験依頼者から的確な回答を得られず、ストレスをためた状態でモニタリング業務を行っているモニターもいるでしょう。
そこで、国際共同治験に従事するモニターが、少しでもストレスフリーになれるように、また、少しでもモニタリング業務を支障なく遂行出来るための一助となれば幸いと思って、本書籍を執筆しました。


【本書籍の構成（編集方針）】
本書籍の読者には、国際共同治験に関して、これからモニターとしてモニタリング業務に従事するために、関連知識を習得しようと考えている方或いは現在モニターとして、モニタリングに従事しているが、“色々な治験関連記録類が存在するが、何故、これらの記録類が必要なのか”、或いは、“国内治験と異なって、何故、国際共同治験では、このような手順が必要なのか分からない”などの疑問を解決し、整理したいと考えている方かもしれません。

モニタリング関連の手順及び法規を丸暗記するのではなく、個々のモニタリング業務の根拠・背景を理解した上でモニタリング業務を行うことです。

本書籍の構成は、先ず、総論として、GCP に規定された「基本用語とその定義並びに解釈」を記載している。次にモニタリング活動を4 つに大別し（項目2. モニタリング活動の構成）、更に各区分に具体的なモニタリング業務及び治験関連記録類に関して、GCP 省令とICH‐GCP の両規定から、更には海外の規制当局の査察情報を基に留意すべき点を記載している。
国際共同治験に従事するモニターは、日本では、主要な規制要件であるGCP 省令（含：GCP ガイダンス）及びICH‐GCP を理解して、モニタリング業務に従事する必要がある。また、海外の規制当局の査察では、PMDA とは異なる指摘事項も多く挙げられているので、海外の規制当局の査察の基本的な考え方や運用を理解する必要もあると考えた。海外の規制当局の査察に関しては、限られた情報源・情報量ですが、FDA 及びEMA5) ～11)を中心にまとめたので、業務に役立てて下さい。

全体的には、主要な（注意すべき）モニタリング業務及び関連事項をまとめているため、治験で発生するすべてのモニタリング業務を網羅して記載しているわけではありません。モニターという同一職種でありながら、国、地域或いは治験依頼者などの考えや方針によって、実際はモニタリング業務の内容が異なっている。世界標準的モニタリング業務を考えると、それは、GCP であり、世界共通のICH‐GCP に基づくモニタリング業務である。
同じ用語、単語であっても、各人によってそれらの解釈が異なることもあります。また、モニタリング業務に関しても、治験依頼者によってモニターの役割・責務が異なることもある。その結果、モニターの業務内容及び業務範囲が異なっているのが、現状すべてにおいて言えることである。従って、標準となる物差しは、何かといえば、やはり規制要件で規定されたモニターの役割と責務である。

 

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はじめに
本書籍の発刊理由・構成(編集方針)

1．基本用語とその定義並びに解釈
　　1.1 国際共同治験
　　1.2 国際共同治験とICH‐GCP の関係
　　1.3 モニタリングの目的
　　1.4 モニタリング
　　1.5 治験責任医師/治験分担医師とInvestigator/Subinvestigator
　　1.6 実施医療機関(Investigator)：治験関連の手順書(SOP)並びに定型書式
 
2. モニタリング活動の構成
 
3. 治験責任医師/ 実施医療機関の候補選定（Pre-trial Monitoring Visit/Site Selection Visit）
　　3.1 実施医療機関の選定調査内容
　　3.2 FDA Debarment List とDisqualified List
　　3.3 Confidentiality Agreemen（秘密保持に関する合意）
　　3.4 実施医療機関のインフラストラクチャー
　　3.5 臨床検査等の精度管理
　　　　3.5.1 臨床検査等の測定機関
　　　　3.5.2 確認すべき検査範囲
　　3.6 治験審査委員会/IRB/IEC の審査資料
　　　　3.6.1 被験者に渡す文書類
　　　　3.6.2 症例報告書の見本
　　3.7 履歴書
　　3.8 英訳の履歴書の必要性
 
4．治験開始前
　　4.1 治験の説明
　　　　4.1.1 世界規模での説明会（いわゆる（Global）Investigator Meeting）
　　　　4.1.2 実施医療機関での説明会
　　4.2 GCP トレーニング
　　4.3 説明会の記録（議事録/ モニタリング報告書等）の保存
　　4.4 治験関連業務の分担リスト
　　　　4.4.1 業務分担管理リストの記載事項
　　　　4.4.2 「欧米型業務分担管理リスト」の利用価値
　　　　　　　4.4.2.1 治験関連記録類の確認リスト
　　　　　　　4.4.2.2 治験関連業務の担当期間
　　　　　　　4.4.2.3 署名・印影管理リスト
　　4.5 Financial Disclosure by Clinical Investigators（財務情報の開示）
　　　　4.5.1 Definition of Clinical Investigator）から抜粋
　　　　4.5.2 “Due Diligence”とは）から抜粋
　　　　4.5.3  治験終了の定義
　　　　4.5.4 「財務情報の開示証」の提出回数/更新頻度
　　4.6 Form FDA 1572(Statement of Investigator)
　　　　4.6.1 Form 1572 の趣旨
　　　　4.6.2 Form 1572 提出の必要性
　　　　4.6.3 Form 1572「9. COMMITMENTS」の記載内容
　　4.7 FDA が要求する書類（変更時の対応）
　　4.8 Monitoring Visit Log/Site Visit Log（モニターの実施医療機関の訪問の証）
 
5 治験実施中
　　5.1 トレーニング/研修（含：治験の説明会）
　　　　5.1.1 トレーニングの重要性
　　　　5.1.2 トレーニング記録(Training Log)の重要性
　　　　5.1.3 トレーニング/Training Log に対する規制当局の考え
　　　　5.1.4 Training Log とDelegation Log
　　5.2 電子システムの三文字アルファベット
　　　　5.2.1 EDC
　　　　5.2.2 IRT
　　　　5.2.3 ePRO
　　5.3 電子症例報告書の留意事項
　　5.4 治験薬
　　　　5.4.1 治験薬の取扱いに関する説明
　　5.5 治験費用の支払い方法
　　5.6 適格な被験者の組み入れ
　　5.7 インフォームド･コンセント/Informed Consent
　　　　5.7.1 同意取得に関する記録の残し方
　　5.8 安全性情報等
　　　　5.8.1 “誰が”、実施医療機関に安全性情報を通知するのか？
　　　　5.8.2 実施医療機関（治験責任医師）は、治験依頼者の“誰に”安全性情報を報告するのか？
　　　　5.8.3 安全性情報関連業務に係るモニターの役割・責務とは？
　　　　5.8.4 重篤な副作用：報告期限と未知・既知の判断基準
　　　　　　　5.8.4.1 規制当局への報告期限
　　　　　　　5.8.4.2 未知・既知の判断基準
　　　　5.8.5 「重篤な有害事象」 を知り得た場合の報告期限
　　5.9 原資料の特定
　　5.10 Correspondence と「重要な事項」
　　　　5.10.1 「重要な事項に関する記録等」の保存
　　　　5.10.2 Correspondence の問題点
　　　　　　　　5.10.2.1 治験関連記録類一覧
　　　　　　　　5.10.2.2 「重要な事項」の定義
　　　　　　　　5.10.2.3 規制要件によるタイムラグ
　　5.11 Follow-up letter
 
6. 治験終了（中止･中断）時
　　6.1 Close-Out Meeting（治験終了時の会議）
　　　　6.1.1 Financial Disclosure
　　　　6.1.2 症例報告書（写し）の保存
　　　　　　　6.1.2.1 紙の症例報告書の場合
　　　　　　　6.1.2.2 電子症例報告書の場合
　　　　6.1.3 治験の結果公表に関するポリシー
　　　　6.1.4 治験関連記録類の保管
　　　　6.1.5 規制当局による調査/ 査察実施の連絡
　　　　6.1.6 安全性情報（重篤な有害事象）の報告及びフォローアップ
　　6.2 Close-Out Letter
　　6.3 治験関連記録類の管理
　　　　6.3.1 保存期間
　　　　　　　6.3.1.1 実施医療機関（Investigator）の場合
　　　　　　　6.3.1.2 治験審査委員の場合
　　　　6.3.2 保存場所
　　　　6.3.3 保存方法
　　　　6.3.4 ファイリング方法
　　　　　　　6.3.4.1 標準的なファイリング
　　　　　　　6.3.4.2 分散した治験関連記録類のファイリング方法
　　　　　　　6.3.4.3 EMA 査察官から見た「適切なファイル構成」とは
 
7. 規制当局による調査/査察
　　7.1 FDA 及びEMA 査察の特徴
　　7.2 3 極（PMDA/FDA/EMA）の調査/ 査察結果の評価分類
 
8. 英語のモニタリング報告書作成時のポイント
　　8.1 モニタリング報告書作成時のポイント
　　　　8.1.1 規制要件（GCP）の観点から
　　　　8.1.2 他の治験関連文書との整合性の観点から
　　　　8.1.3 ビジネス文書の観点から
　　8.2 英語のモニタリング報告書作成時のポイント
　　8.3 まとめ
　　おわりに
 
 
{付録}　「Coffee Break」・「豆知識」・「Quiz」コーナーを設けました。
・Coffee Break ：ちょっと勉強/仕事の合間に読んで頂きたい内容です。
・豆知識：ほんのちょっとした知識となります。
・Quiz：リラックスして考えて下さい。参考の回答は、巻末にあります。

本書籍は、サイエンス＆テクノロジー株式会社より発刊しております。
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